基礎知識　妊娠の成立

正常な卵胞の育ち方、胚分割の仕方を知ることで
安心してご自分の身体と向き合うことができる。

妊娠が成立するまで身体の中では一体どのような変化が起きているのでしょうか？ここでは基礎知識として、基礎体温から見えてくるものや妊娠成立までの順序、特に知っておいていただきたい卵胞の発育の仕方、胚分割の仕方などをグラフや図を用いて説明致します。不妊とは、この自然の仕組みのどこかがうまくいかないために起きている現象なので、正常な卵胞の育ち方、胚分割といった自然な妊娠の仕組みをを正しく理解することで、効果的な不妊治療を知るための手がかりになり、安心してご自分の身体と向き合うことができると思います。

基礎体温とカラダのリズム

子宮内膜は「増殖期」と言われる時期になります。エストロゲンの分泌が十分に起こると、「LHサージ」が起こってこの刺激で排卵が起こります。
排卵が起こりますと、体温が上がることになるんですが、それは今まで育てた卵胞が「黄体」というものに移行して、この黄体から「プロゲステロン（P4）」という女性ホルモンが分泌されます。この女性ホルモンの作用で体温が上がってきますので、基礎体温をつけている時に排卵があったかどうかというのは、ちゃんと高温に移行したかどうかでわかるということになります。

ご夫婦でタイミングを取られている時には、基礎体温をつけて排卵検査薬などの尿の検査をされたこともあると思いますが、この尿検査というのはLHサージの分泌を検出するキッドになります。正常な月経周期の場合ではこのようなことが体の中で起こっています。

自然妊娠が成立する機序・順序

まず、妊娠の舞台となる子宮と卵巣、卵管の位置関係を図で示します。図では片方ですが通常は左右に存在します。基礎体温のところでご説明した通り、女性の身体で「排卵」が起こります。それと同時期に性交渉により精子が膣内に射精され、精子が子宮頚管という子宮の入口から子宮内の「卵管」を通って、卵管内の卵管膨大部というところに到達します。排卵された卵子は、卵管の先にあるまるで手のひらのような形をした「卵管采」から卵管内に取り込まれて（ピックアップ）、ここで初めて卵子と精子が出会って「受精」が起こるということになります。受精卵はここから約５日～７日間かけて卵管内での分割から「胚盤胞」という時期を経て、子宮内膜に「着床」が起こります。これで妊娠が成立するということになります。妊娠というストーリーを8つのステップに分けてさらに詳しく説明していきます。

妊娠までの８ステップ

ステップ１

ステップ2

ステップ3

ステップ4

ステップ5

ステップ6

ステップ7

ステップ8

妊娠力を高めるための知識

これより先は、これから不妊治療をお考えの方よりも、現在治療なさっている方向けの内容となりますので少々内容や表現が専門的になりますことをご了承ください。基礎知識と同じ８ステップに沿った内容となっています。効率の良い治療を安心して受けていただけるように、または、再度治療プランを見直したいという方にとって有益なものとなれば幸いです。より多くの知識を得て最善の選択ができますよう、日進月歩の現代不妊医療を一緒に学びながらパワーアップしていただければと思っています。

ステップ１　卵胞の発育

卵胞が正常に発育するメカニズム

ここでは排卵に向けての命の育みを上の図で示しました。数十年という長い眠りから覚めた原始卵胞は、血流・ホルモンの影響を受けながら発育し、１周期ごとに１個の卵子のみを排出させるために、約180日という時間をその準備に費やします。一周期ごとにたった１個の卵子をセレクトするために、およそ1000個の卵子が淘汰されると言われています。
選ばれた1個の卵子が「赤ちゃんになれる質の良い卵」であるためには、この180日間のセレクション期間に、いかに良い血流とホルモンの影響を受けられるか、ということも非常に大事になります。
（上の図をご覧になりながら読み進めてください）

ご自身の体調を整えないままにIVFに進まれたり進んでしまっていて、毎月毎月採卵をしていかないといけないような状況が生まれ、そのために通常２～３センチほどの卵巣が、７～８センチまで腫れてしまうというようなこともよくあります。しかしそういった状況を毎月繰り返してしまうことでお身体はどういうことになってしまうのか？
そのような中で、FSHが高くなってしまったり、様々なことが起こって更に焦ってしまう。そのようなことを繰り返さないためにも身体の仕組みについて理解をより深め、正常な流れを知って、あなたの知識をパワーアップさせていくことも、お身体を整えることと共に大事な要素になります。

ステップ２　排卵

排卵が正常に起こるメカニズム

排卵のメカニズムは一体どうなっているのでしょうか。正常に月経・排卵がある方の各ホルンモンの流れ（基礎体温とカラダのリズムの図も参照）をもう少し細かくお伝えしようと思います。
排卵というものは非常にデリケートな流れの中で起こるものですから、脳内（一番中枢）から指令を出すところのホルモン系統が乱れてしまうと、排卵障害が起こってしまいます。

過度のストレスや栄養不足、睡眠不足、運動不足、冷え、肥満、痩せ、化学薬品の常用、など様々な要因が重なってしまうことも、卵巣に対して、卵の発育や排卵を促すといった指令系統が働かなくなってしまうリスクとなっていて、無排卵などの状態が生じてしまうということもあります。

特に体外受精(IVF)にステップアップされている方は、採卵周期のDay3の採血やエコーの結果に変化があった時に不安になると思います。前周期に排卵されるはずの卵が残ってしまっていたり、通常生理周期と発育周期は一致していますが、年齢が高い方や卵巣機能が極端に低下してしまっていると稀に、不一致が生じることもあります。そのような時に慌てないためにも、下に示した正常な流れを知ることがとても大事になります。

性線機能とホルモン

低温期−卵胞が成熟するまで

まず、卵胞が成熟するまでの卵胞期、低温期といわれる時期ですが、頭（脳）の方からFSHというホルモンが分泌されます。これは卵胞刺激ホルモンと言われるもので、この刺激で卵巣が反応し卵胞が育ってきます。そうするとエストロゲンという女性ホルモンが少しずつ上昇し、それにつれて子宮内膜の増殖が行われます。これは卵を受け入れる準備をするためです。他には頚管粘液の分泌が起こってきます。これは膣内に射精された精子が、子宮内に移動しやすくする目的になります。また、エストロゲン（エストラジオール）は血液と一緒に身体を巡り脳へ戻っていき、月経から排卵直前まではLHを抑える（排卵が起きない）ように働きます。以上が卵胞が成熟するまでの流れです。

排卵−基礎体温上昇

次に、十分卵胞が成熟してきますと、LHというホルモンが急激に上昇します。この急激かつ短時間の上昇をLHサージといいまして（尿を検査することで排卵が近いということがわかります）、この刺激が引き金となり卵胞が排卵をして黄体というものに変化します。
黄体が起こりますと、プロゲステロン（黄体ホルモン）の分泌が起こって基礎体温が上昇してきます。これによって排卵があったことがわかります。
この黄体を維持することによって、子宮内膜の変化が起こり卵を受け入れる準備が進むということになります。

排卵・月経に関わるホルモン

この中で、FSH・LHという２つのホルモンが、中枢（脳下垂体前葉）から分泌される性腺刺激ホルモンといい、一方エストロゲン（エストラジオール）・プロゲステロンは卵巣から分泌されるホルモンなので、性ステロイドホルモンといいます。性ステロイドホルモンは結果として出てくるホルモンということになります。
これらのホルモンが密接に関係し合い排卵や月経ということが起こってくるわけです。

視床下部−下垂体−卵巣系

上の脳と卵巣の図をご覧いただきながら今度は中枢（脳下垂体前葉）を絡めての流れをお伝えしていきたいと思います。
脳の間脳という部分に視床下部と呼ばれる場所があります。そこから下垂体門脈という細い通路を挟んですぐ下に脳下垂体という臓器があります。下垂体はホルモンを出す臓器全てをコントロールしていて非常に大事な役割を果たしています。
排卵に関わる流れとしては、視床下部からLH-RH(GnRH)という一番大元となる指令が出て、わずか数センチの下垂体門脈という通路を通り、脳下垂体へ届きFSH・LHの分泌を促します。そこから卵胞が発育していく一連の流れになります。このループが非常にデリケートかつうまく噛み合って初めて排卵や月経というアクションが成立するというわけです。

逆にいいますと、このどかが乱れてしまっても排卵障害が起こり、特に脳の司令部のホルモンバランスを崩してしまった場合には中枢性の排卵障害と呼ばれ、肥満や過度のダイエットなどで痩せの方に起こる傾向が高いといわれています。
栄養バランスや生活習慣などを見直すこと、今まで習慣的になさっていた＂間違った当たり前＂に向き合い、良い習慣を手に入れていくことで、正常な排卵が起こってくるのです。

採卵の際、良い卵を採るには、前周期・前々周期において乱れを出させないためのカラダづくりも必要となってきます。

採卵時、受精可能な卵の成熟度は？

G V 期 第一減数分裂前期の未成熟卵。排卵刺激が引き金となり第一減数分裂が進行し、第二減数分裂へ向かう。
MⅠ期　第一減数分裂中期の未成熟卵。卵核胞(GV)は崩壊し、極体と紡錘体の出現する前段階。染色体を確認できる。
MⅡ期　第二減数分裂中期の成熟卵。第一極体の放出が認められた卵。受精可能。

完全に成熟した受精可能な卵は、MII期のものをいいます。採卵時に未熟卵が採れた場合、採卵直後には受精能力を持ちませんので、成熟した卵になるまで体外で培養することになります。GV期の卵であれば約28時間前後でMI期へ、さらに数時間でMII期へ成熟するといわれています。

ステップ３　ピックアップ

『ピックアップ障害』とは？

排卵により卵胞から排出された卵子を、手のひらのような形をした「卵管采」が卵巣を覆いかぶさるように動き、排出された卵子をキャッチします。これがうまくできなかった場合「ピックアップ障害」といいます。

採りだした卵と精子を出会わせると、高い確率で受精すると言われています。ということは、人工授精で妊娠反応がない大部分の方は、お腹の中で精子と卵子がそもそも出会えていないということになります。

卵管の先の卵管采が卵を拾い上げていないということです。卵管のあらゆる検査では卵管の通過性はわかりますが、ピックアップ障害については調べる検査は今のところありません。あくまで精子は必ず卵に出会いに行くわけですから、ピックアップ障害があるかどうかは周期を重ねた結果で推測するしかありません。
卵を採りだして精子と出会わせたとき（体外受精）に妊娠反応があった場合に、「今まで妊娠に至らなかったのはピックアップ障害が原因だった」と推測されます。

子宮内膜症がある方、過去に患った場合は、ピックアップ障害を引き起こしやすいと言われています。お腹の中に癒着があり、卵管の動きが制限されてしまうので卵を拾いに行けないからです。
この場合は、腹腔鏡手術をすることで、お腹の中で精子と卵子が出会う可能性が高くなります。

クリニックでは、４～６回人工授精をトライして結果が得られなければ体外受精へとステップアップという流れになると思います。
ピックアップ障害があったとしても、妊娠の可能性がないわけではありませんが、妊娠は困難になりますので、ご自身の年齢を考慮した選択が重要となります。その理由は、自然妊娠同様、年月を重ねてしまっている間にも、“病気ではない老化”という西洋医学でも歯が立たないものが迫っており、これから赤ちゃんになる卵子は新しく作られることは無く、年月を重ねた分だけ、感じたストレスや疲労を感じ取りがら卵子も年を重ねるからです。

ステップ４・ステップ５　精子上昇・精子待機

１時間の過酷なレース

性交渉により体内に射精された精子が受精するまでどのような動きをするのでしょうか？
数千万匹～数億匹という数の精子が一回の射精で膣内に侵入します。目指すは卵子との待ち合わせ場所である卵管膨大部と呼ばれる場所で、その距離はおよそ17㎝と言われています。到達するまでの時間は約1時間、その間に様々な試練を乗り越えなければなりません。過酷な環境により淘汰され続け最終的に卵管膨大部に辿り着く精子の数は、数十～数百匹ほどになります。

実は精子にはもともと受精能力がありません。過酷な試練を乗り越えながら精子は受精能力を獲得していきます。こうして卵管膨大部に到達した精子たちは、排卵される卵子を待っています。

精子が先に待ち合わせ場所にいて、卵子を待っている状態が理想です。これはカップルがデートの待ち合わせをするときにも理想とされていますよね。女性を待たせない方が円滑に事が進むのですね。

ステップ６　受精

受精に必要な『卵子の活性化』

基礎知識のステップ2、3で説明した通り、排卵された卵子はピックアップされ卵管へ取り込まれます。その卵子と精子の出会いが受精です。初めは2～3億いた精子がほんのわずかな数に激減し、卵管膨大部で卵子との出会いを待ちます。
そして、卵管の働きにより卵管膨大部まで運ばれてきた卵子の細胞内に、たった一匹の精子のみがタイミングよく入ると、他の精子が入らないようにブロックをし、その入り込んだ精子から卵活性化物質PLCζ（ホスフォリパーゼCゼータ）が放出され、受精完了へ向け「卵子の活性化」が進行していきます。
不妊治療の領域では、世界的にこの「卵子の活性化」に関しての研究が近年盛んに行われています。日本においても、厚生労働省が受精メカニズムの研究の一つとして予算を組んで行っているほど重要視されています。

◉受精障害があるとわかった
◉重度の男性不妊
◉培養中に胚が分割を停止してしまう

このような方は、「卵子の活性化」という言葉を耳にしたことがあるかもしれません。ここではその、受精完了に必要不可欠な精子による「卵子の活性化」についてそのメカニズムを説明していきます。上記でお悩みの方は一読していただければと思います。

カルシウムオシレーション

【採卵後の受精確認について】

採卵の翌日(Day1)に2前核(PN)および第２極体放出を認めるものが基本になります。その時点で前核が2個確認できない場合もあります。前核が見えないゼロである(0PN)とか、1個しか見えない(1PN)とか。逆に3個4個と、精子が多く入ってしまい(多精子受精)前核が多く見えている場合。また、受精のタイミングにズレがあると、その時点でそもそも受精自体が行われていない(PN-)のかどうか判断がつかないという場合もあります。
早いタイミングで受精が行われてしまい確認の時に既に融合してしまっている場合や、前核が出るタイミングが少しズレて、その時間帯に2個確認できなかった場合は、0PNで受精未確認という報告を受けることもありますが、採卵翌日の受精確認時に確認できなかっただけで、受精し分割継続ということが後になってわかるということもあります。

カルシウムイオノフォアの有用性

体外受精では2つの受精方法があります。ふりかけ(IVF)と顕微授精(ICSI)と言われる方法です。どちらの方法でも採卵をした後、体外で受精を行い受精が行われたかどうか確認します。受精を成立させるためにどのような因子が必要かは、上に記したカルシウムオシレーションのところでも示してきました。近年盛んに行われている「卵子の活性化」の研究により、これまで精巣精子使用時や不動精子使用時に、受精しても卵子活性が起こらず分割しない場合の解決手段として使用されてきた、「カルシウムイオノフォア」ですが、精子の要因ではない場合にも、「カルシウムイオノフォア」という薬剤を含んだ培養液を使い、卵子活性化に誘導していくというアプローチで、受精が促され胚の分割や発育の改
善を図ることができ、臨床成績が改善したという例も多く報告されています。

細胞分裂の際にカルシウムの律動的なシグナルが必要であることは、胚(受精卵)発生における細胞内カルシウムの近年の研究で明らかにされています。胚発生の停止した胚では細胞内カルシウムの律動性が停止していること、「カルシウムイオノフォア」によってカルシウム濃度を上昇させ一定に保ち、卵子活性化を試みることでカルシウムの律動性シグナルが回復することも明らかとなっています。ICSI後の薬剤処理により卵子活性化を誘導することで受精障害の方が救われたりしています。

このような背景からも、受精障害の方のみならず、培養中に胚分割が停止してしまう場合の新たな治療戦略として、「カルシウムイオノフォア」を選択肢に入れ検討する価値があると考えます。

受精完了に“必要な力”とは？

上に記した通り、受精においては、精子から放出される卵活性化物質PLCζが起爆剤になり細胞質内のカルシウムイオン濃度が劇的に増加します。これが「卵子の活性化」の引き金となります。それにより、他の精子の侵入をブロックし、その一方で減数分裂を途中で停止していた卵の分裂を再開(第2減数分裂の再開)させ仕上げの過程を終えます。最後の分裂により第2極体が形成され、熟成が完了します。
そして卵の中で、卵子・精子それぞれの核が並びペアの前核(卵子由来の遺伝子が入っている雌性前核・精子由来の遺伝子が入っている雄性前核)を形成し、1細胞期胚に入り、やがて前核が合体すると、ついに新しい命のDNAのセット「ゲノム」のできあがりとなり、受精が完了します。この時から赤ちゃんの身体を作り上げることを目指した細胞分裂がスタートします。

良質な精子・卵子の出会いで受精が成立

受精卵を作る際の精子の役割について示してきました。不妊治療専門クリニックで行われている一般的な精液検査(WHO基準)では問題がなかったということで、女性サイドの治療のみを進めていき、なかなか結果が出ずに長引いてしまったと仮定します。この場合、精子の細かい検査(WHO基準より詳細)をし、一から見直すことになると思います。

クリニックの方針通りに突き進んで、妊娠という結果が出た場合はいいのですが、こういったケースの場合は、最新の臨床精子学という分野を専門とする不妊専門院で精子側からも調べていきながら体外の治療を進めていくという選択肢もあることを知っていただきたいのです。レディースクリニックでは、卵子サイドからしか受精を見ていないというのが現状です。そこから一歩踏み出すためにも、男性サイドをよりよくしていく工夫も大切なことなのではないかと思っています。当院では、そういった治療プランも必要に応じて提案させていただいております。

男性サイドに不妊原因がある夫婦はもちろん様々な工夫をされていると思いますが、一般的な精液検査で全く問題がない夫婦の場合でも、安易な顕微授精(ICSI)を行うケースが増えてきています。これは受精率を確実に上げたいということなのでしょうが、実際のところ出生率はふりかけ(IVF)より低かったという報告もあります。

これまで運動精子＝良好精子という認識が定着していますが、動きが良い精子の中にもDNAが損傷されているものが存在することもわかってきました。顕微授精(ICSI)のメリットは、受精させるのに必要な精子はたった１匹ですみ、人為的に精子を穿刺注入して受精させられることです。しかし一方で、人為的に選別された精子がDNAに傷のないもので、受精するまでの過酷な道のりを乗り越えられる能力がある精子かどうかはわからないというリスクを伴います。

まだまだ歴史の浅い治療法で、これからさらなる検討が必要な分野ですので、無駄な遠回りをしてもらわないためにも、最近盛んに研究が行われている“受精が成立する際の精子の役割と能力”について再考察し、女性サイドのみではなく男性サイドの工夫をしていくことで、より安全に体外の治療に進め、結果も変わってくると思います。患者様が、ご自分に合った治療を安全に効率よく進められているか？ということも大事なことだと考えていますので、当院の提案も一つの選択肢として参考にして頂ければと思います。

ステップ７　胚分割

胚（受精卵）の理想的な分割

妊娠に至るには、卵管の中で行われるプロセスもまた重要になります。基礎知識のところでも記した通り、卵管の主な働きは卵子のピックアップ、精子を輸送する、受精の場、受精卵（胚）の成長の場であり胚を移動させる管なのです。

胚(受精卵)は1㎜ 程の卵管の中を細胞分裂(胚分割)を繰り返し、5～6日かけて子宮に向けて成長をしながら移動し「胚盤胞」というステージになる頃に子宮に到達します。胚は卵管の中で成長しながら子宮に向けてシグナルを送っており、子宮内膜はこのシグナル（クロストーク）をキャッチして数日後に子宮に到達する胚の受け入れ態勢を整えるため着床に向けて準備を始めるのです。そして着床となります。

体外での培養において理想的な胚（受精卵）の分割

• 【培養】1日目
  前核確認受精卵胚
• 分割確認(媒精30時間後)2細胞期胚
• ２日目評価
  媒精２日後4細胞期胚
• ３日目評価
  媒精３日後8細胞期胚
• 媒精４日後桑実胚
• コンパクション化
• 媒精５日後胚盤胞

さらに、培養をして5～6日、順調に分割が進むと着床直前の状態になった「胚盤胞」になります。初期胚から胚盤胞に到達する確率は約50％とされていますが、媒精後3日で8細胞期胚へと理想的なスピードで分割した胚に限っては、70％が胚盤胞というステージに到達するといわれています。
胚盤胞まで成長しなかった場合は、移植がキャンセルとなってしまう可能性もありますが、良好な「胚盤胞」を移植できれば、着床率は4細胞期胚を移植した場合より大きく上がるとされています。
胚が着床へ向けしっかり成熟していくには卵管内の環境や、”卵子の質”が大きく左右しているということなのです。また、クラミジア抗体陽性・卵管水腫などで卵管の障害が疑われる場合の戦略の一つとなります。

『胚盤胞』に成長するための難関

胚盤胞まで成長しない卵の場合、その多くはコンパクション化が７分割以下で起こってしまいます。分割しながら熟成しなければいけない時期に、早々に胚盤胞になる準備をスタートさせてしまうからだと考えられています。
この劇的な細胞の変身には多くのエネルギーを必要とすることから、すべての胚がこの難関を乗り越えられるわけではありません。一般的に良好な胚であったとしても体外で胚盤胞まで成長するのは約50％程といわれています。

また、クリニックで年齢のことを指摘された女性で、桑実胚になる前に分割ストップとなってしまうのは、

◉コンパクション化の適正化ができていない
◉染色体異常

という理由からです。

【良好な胚盤胞へ発育するには】
しっかりと適正な時期に、つまり10分割以降にコンパクション化が起こる卵。このように順序よくきちんとこの現象
が起きれば、赤ちゃんになる良好な胚盤胞と発育する可能性が高いといわれています。

染色体異常が発生する割合は○○％

図の見方は、
『染色体が正常であった割合(％)』右下に下がっている方の線。左側の数字を見ます。
『染色体異常があった割合(％)』　右上に上がっている方の線。右側の数字を見ます。図下の数字は女性の年齢です。

結果を見てみましょう。
20歳の胚盤胞では、染色体が正常な割合が約70％・染色体異常の割合が約30％
35歳では、正常約50％・異常約50％
40歳では、正常約30％・異常約70％
45歳では、正常約20％・異常約80％というデータになっています。